十月革命以后，列宁认为，俄国共产党政权在帝国主义国家的包围下是不能单独存在的。在欧洲连续发动德国和匈牙利的暴动，不久以失败告终。因此，俄共的东方政策，如何利用中国革命以摆脱俄共的孤立，遂成为俄共领导人争论的重心。
　　
　　一九二四年一月，列宁逝世，俄共（包括共产国际）对于中国革命的两条路线斗争白热化。当时俄共有两个中国问题的核心，一个是托（洛茨基）、季（诺维也夫）联盟，另一个是斯（大林）、布（哈林）联盟。托季联盟主张中国共产党要旗帜鲜明，不断革命。斯布联盟主张，中国共产党无论如何，一定要拖住国民党一起干，打国民党的旗帜，争取国民党的领导地位，夺取国民党的群众。例如当时的毛泽东与国民党领袖之一汪精卫密切合作，汪是国民党中央宣传部长，毛为副部长并一度代理部长。中共当时对国共合作是明一套、暗一套，明的一套是对国民党笑脸相迎，陈独秀以党的领袖的身份，不能不担任这个「卖笑政策」的主角。当时，斯大林在莫斯科中山大学的演讲中说：中国共产党对国民党的政策必须像榨柠檬一样，把它榨乾，然后丢掉。第一次国共合作，中共执行了斯大林路线。
　　
　　但是，共产党暗的一套，如分化国民党为左中右三派，工会农会的极左行动，黄埔军校及军队中的秘密小组等等，也引起了国民党的警觉。一九二六年五月，国民党中央通过整党案，蒋介石公开表明，国民党内不能容许有小党派的活动。一九二七年三月，共产国际命令周恩来、罗亦农等在上海组织暴动，企图夺取中国这个最大都市，结果失败。继之国民党在上海、广州清党。当时汪精卫在武汉与南京的蒋介石对抗，共产国际又严令陈独秀与汪精卫合作反蒋。在这同时，共产国际代表罗易，接到不同指示，要中共广泛展开农***动，准备农民起义，指示中又说，汪精卫是革命的，罗易就把这份文件给汪看了。汪精卫这时才明白共产党的「两手策略」，于是决定分共。
　　
　　中国的第一次国共合作，陈独秀对国民党的「卖笑」已经不能再发生作用，斯大林对中共的指导路线也证明破产。陈独秀执行的是斯大林的政策，因此他成了斯大林的替罪羊。
　　
　　一九二七年四月，中共五大，七月，共产国际下令改组中共中央。八月，共产国际代表罗明那直正式宣布，解除陈独秀的职务，并清算陈独秀的右倾机会主义。共产国际要陈独秀悔过，陈答以「所谓悔过，过从何来，如何悔之？现在应该悔过的是斯大林，而不是我。」陈独秀又拍著桌子大骂：「我们应该有独立自主的权力，如今被那些乳臭未乾的小猴儿（指国际代表）牵著鼻子走了。」
　　
　　一九二八年六月，中共六大在莫斯科举行，一再要求陈独秀去俄。他知道此行必然挨斗，坚决拒绝参加六大。他说：「讨论中国革命问题的大会，应在中国，怎么要到莫斯科去呢？」他又说：「我坚决不去，中国的问题，中国的同志最了解……他们要我去苏联，并非真的让我去研究讨论中国问题，而是要我承担罪责。」
　　
　　一九二九年七月，中苏为中东铁路事件发生冲突。中共中央发表宣言，提出「武装保卫苏联」、「拥护苏联」、「反对帝国主义国民党进攻苏联」的口号。陈独秀致函中共中央，反对上述口号。十一月十五日，中共中央政治局通过开除陈独秀和他的支持者。十二月十日，陈独秀发表《告全党同志书》，他承认中共的领导的确有很多错误，他个人要负主要的责任。而事实上每一个错误都是根据共产国际的指示。
　　
　　陈独秀等被开除后，组织「无产者社」，发行《无产者》杂志，刊载托洛茨基文章。一九二九年底，中国四个托派组织召开大会，成立「中国共产主义同盟」，陈独秀被推为总书记。一九三二年十月十五日被捕。
　　
　　陈独秀一生五次被捕，一九一三年，一九一九年，一九二一年，一九二二年等共四次，这一回是第五次被捕。正如他自己说的「出了研究室就入监狱，出了监狱就入研究室。」他的若干著作是在监狱中写的。这次在狱中致力中国文字学的研究。