一九一九年四月二十日，陈独秀发表《二十世纪俄罗斯的革命》，是他同情俄国革命的文章；同年十二月一日，陈独秀发表《『新青年』宣言》，是他开始接近马克思主义观点的文章，但不是没有保留的。李大钊接受马克思主义的文章，较陈独秀为早，他在一九一九年十月发表《庶民的胜利》与《布尔什维克的胜利》二文，欢呼俄国十月革命。
　　
　　一九二○年三月，共产国际代表维丁斯基来华，他在北京访李大钊，提出要李领导组织中国共产党。李说：「我的号召力不及陈独秀。」维丁斯基根据李大钊的建议，五月到上海见了陈独秀。陈独秀同意了维丁斯基的建议，他言必信，行必果。一九二○年六月，中国第一个共产主义研究小组，在陈独秀领导下在上海成立，当时又称中共临时中央，与李大钊在北京领导的马克思主义研究会遥相呼应，时称「南陈北李」。
　　一九二一年七月，中共正式建党（一大）时，因为陈独秀在广州，李大钊在北京，都没有直接参加。在一大中，陈独秀众望所归，被选为书记，后称总书记。附带一说，中共一大的正式日期是一九二一年七月二十三日至八月五日，后来中共订七月一日为党庆，是因为毛泽东在延安的一句话：「我们从七月一日庆祝一个月」。既属「毛语」，日后中共也就无人敢改了。
　　
　　陈独秀于九月间到上海主持中共中央。陈与当时共产国际代表马林，双方话不投机，发生严重争执。陈独秀说中国革命要按自己的国情摸索。马林认为，中国共产党是共产国际的一个支部，必须服从共产国际的命令。陈独秀认为，他不能接受这一观点：凡是马克思主义的教条都要遵守，凡是共产国际的命令都要执行。陈独秀是中共的创建者，也是中共「反对两个凡是」的第一人。同年十月，陈独秀在上海被捕，出狱后知道是马林以巨款贿赂租界当局而获释。陈独秀素重感情，从此改善了与马林的关系。
　　
　　一九二二年三月，马林根据共产国际的指示，提出中共党员参加国民党，陈独秀加以反对。马林认为，中国共产党不过是一个小团体，领导不了中国革命，不如钻进国民党，打国民党的旗帜，才能有作用。陈独秀认为，他不反对共产党与国民党的合作，但必须光明正大，建立党对党的「党外合作」；如果共产党员参加国民党，又在国民党内发展自己的组织，这是很危险的。七月间，中共举行二大，马林以共产国际代表的身份，认为中共对上级（共产国际）的指示，除了服从以外，没有别的选择，陈独秀在此压力下终于屈服。
　　
　　一九二三年六月，中共三大通过了共产党员加入国民党的决议。但是陈独秀认为，形势既然如此，中国只有走「二次革命」的道路，第一阶段发展资本主义经济，第二阶段发展社会主义革命。所以，中共三大的宣言中说：「中国国民党应该是国民革命之中心势力，更应该立在国民革命之领导地位」。宣言为陈独秀起草，他用心良苦，认为国共既然实行「党内合作」，共产党人必须坦诚说出自己奋斗的目标。后来中共认为，陈独秀这一观点是「右倾机会主义」。