吴南生的名字总是和深圳经济特区的建设联系在一起。他是广东经济特区主要拓荒者。从1979年起，他负责筹办广东省三个经济特区，任广东省经济特区管理委员会主任兼深圳市委第一书记、市长。

他曾在多个场合回忆，那是“提着脑袋办特区”。

1979年1月，广东省委分工吴南生到汕头去传达十一届三中全会精神。他在家乡汕头看到了不忍直视的一幕：楼房残旧不堪，摇摇欲坠，道路坑坑洼洼。打电话十次有九次不灵。整个城市经常停电，夜里漆黑一片。自来水管年久失修，下水道损坏严重，马路污水横流……

吴南生回忆，在汕头的那段时间睡不好觉，闭上眼睛就想：“我们当年豁着性命扛起qiang杆闹革命，可不是为了换取眼前这样一副江山啊!”有朋友提议，敢不敢办台湾那样的出口加工区?敢不敢办自由港这类的东西?

朋友的话启发了吴南生。在省委常委会上，吴南生在汇报工作时说，建议在沿海划出一片地方，用各种优惠政策吸引外资。吴南生主动请缨，“如果省委同意，我去办。要杀头就杀我。”

很快，吴南生的想法得到了中央支持。邓小平给了三句话：“就叫特区嘛，陕甘宁就是特区。中央没有钱，你们自己搞。要杀出一条血路来!”

1979年7月15日，中共中央、国务院批转广东省委、福建省委的两个报告(即著名的1979年中央50号文件)，决定对广东、福建两省实行“特殊政策灵活措施”，决定在深圳、珠海、汕头、厦门试办“出口特区”。这为后来中国经济的起飞奠定了基调。

时任广东省委第一书记习仲勋对吴南生说：“南生，你去当中国的孙悟空吧!”随后，吴南生全力负责三个特区的规划和筹建工作。

筹划特区的第一件事，是立法。吴南生曾回忆说，两千多字的《广东省经济特区条例》从起草到公布，修改13次，只用了一年时间。随后，他又陆续解决了蛇口工业区的问题、组织108人的规划设计图案，绘制经济特区的蓝图……很快，深圳偷渡、外逃现象消失了。

“我们办特区有一个明确的目标就是，特区要闯出一条改革经济体制的路子。”吴南生曾回忆说，“说白了，就是要改掉那种苏联模式的、自以为是的社会主义的计划经济的路子。”

后来的故事大家都很熟悉了。1984年春天，邓小平到深圳、珠海，看到经济特区确实办起来了，老人家很高兴，为深圳、珠海题了字。回到北京后，他向中央提议，开放全国14个沿海城市。

吴南生后来总结深圳特区对中国改革开放的贡献时说，特区最大的功劳就是突破，把市场经济引进来了，应该说中国的市场经济就是从特区开始的。“从深圳、珠海、汕头开始，到珠江三角洲，到全国。我说市场经济是个没有腿的巨人，他走到哪里，谁都顶不住的。引入了市场经济，使中国经济进入了世界经济大循环。”