约翰·肯尼迪相信，由于他的年轻、天主教的信仰、来自民主党内领导人的有限支持以及自己身体方面的疑问,都表明他无法在1960年有把握地竞选总统。事实上，肯尼迪觉得这件事本身就是一种前所未有的政治能力的表现。虽然在美国历史上曾有一小批候选人在不到50岁的时候会入主白宫，但还没有谁在43岁就登上总统宝座。在威廉·麦金莱总统遇刺后，西奥多·罗斯福继任了总统职务，但他在1904年竞选连任的时候已经46岁了。更重要的是，历史上只有一位天主教徒竞选过总统——1928年的阿尔·史密斯(Al Smith)，并且他惨败在赫伯特·胡佛的手下。

　　尽管如此，肯尼迪仍宣布他有意在1960年大选中竞选美国总统。

　　肯尼迪在马萨诸塞州成功连任参议员以及自1956年民主党代表大会以来在全国范围内越来越大的知名度，使他成了许多人心目中1960年总统竞选的有吸引力的候选人。他的活力被看作是应对苏联挑战、经济萧条、种族隔离和“杂乱无章的美国生活”的优势。1957年，全美各地邀请他进行演讲的邀请函多达2500多份，而他同意在47个州做144场演说，平均两天一场。1958年初，他每星期收到的此类邀请函平均达100份。民主党在48个州的领导人大都表示肯尼迪是个很有可能参加竞选的人物。1956年民主党代表大会的1220名代表中有409人支持肯尼迪参加1960年总统竞选。在对肯尼迪有所认识的所有潜在选民里，有64%的人相信他具有当总统的背景和经验。

　　尽管肯尼迪取得了广泛的支持，但毕竟他太年轻，国会中的民主党人在总统候选人提名问题上将他排在第四位，列在林登·约翰逊、阿德莱·史蒂文森和密苏里州参议员斯图尔特·塞明顿之后。倾向于让他竞选副总统。肯尼迪并没有接受这一建议，他曾说过：“我没有兴趣竞争副总统，我的兴趣是竞选总统。如果我要当选总统，我就会在1960年成功。如果我这次不成功，那么我可能要等上8年时间，那时会出现一些新的面孔，而我就会靠边站。”

　　为了抵抗阻碍他的势力，肯尼迪在一开始便公开否认自己是个候选人。在民主党进行的初选中，他面临的主要挑战来自明尼苏达州的参议员休伯特·汉弗莱和德克萨斯州参议员林登·约翰逊。到1959年秋季，尽管肯尼迪还没有宣布参加竞选，但他已经启动了紧张而疲惫的日程安排，奔波于全国各地，在形形色色的场合向规模不等的人群发表演讲。提高肯尼迪的支持率是赢得胜利的关键，为此，他的弟弟罗伯特·肯尼迪放弃了在参议院的工作，担任了竞选运动的经理。并立刻于1959年10月底在海厄尼斯港别墅里召开了17位主要人员参加的会议。

　　1960年1月2日，星期六，肯尼迪在参议院秘密会议厅里向300名支持者正式宣布竞选总统。4月5日，在威斯康星州的初选中，肯尼迪获得了56.5%、总计476 024张选票，为该州57年来候选人在初选中获得的最多票数。而且肯尼迪在10个地区中赢得了6个地区的多数票，从而赢得了该州60%的大会代表。5月10日，肯尼迪在西弗吉尼亚州取得了60.8%:39.2%的压倒性胜利，战胜了休伯特·汉弗莱，此后10天内，肯尼迪又在马里兰州以70%:17%击败了韦恩·莫尔斯，在俄勒冈州同样以51%:32%取胜。到此时，肯尼迪已经是第七次大获全胜，打通了总统候选人提名的道路。但形式并不就此一片乐观。林登·约翰逊于6月5日宣布参加总统竞选，并就麦卡锡问题等话题公开抨击肯尼迪。7月13日，在民主党全国代表大会上，肯尼迪获得了民主党总统候选人的提名，尽管林登·约翰逊在这之前对他进行过中伤，但肯尼迪仍然邀请他加入竞选队伍，成为副总统候选人。

　　肯尼迪的天主教徒身份一直被认为是能否公正履行总统职务的一大疑问。就这一问题，肯尼迪于1960年9月12日，在德克萨斯州休斯顿对一群新教牧师进行的一次公开演说中作出了明确答复：“我不是天主教的总统候选人，我是民主党的候选人，只是恰好还是个天主教徒。在公共事务上我不是代表我的教派——教派也不代表我。”(I am not Catholic candidate for President.I am the Democratic Party's candidate for President who happens also to be a Catholic.I do not speak for my Church on public matters—and the Church does not speak for me.)在这次演说中，他还强调，相比于宗教信仰，1960年的大选中还有很多更加关键的问题。因为战争、饥饿、愚昧和绝望是没有宗教界限的，并且恳求用宗教的宽容心服务于国家的安康。这次演说暂时抑制住了围绕宗教问题的喧嚣声。

　　电视辩论

　　1960年9月26日晚，在芝加哥的CBS演播室里，肯尼迪与自己的竞选对手，已经在艾森豪威尔内阁中当了8年副总统、与赫鲁晓夫进

　　行过厨房辩论的共和党总统候选人理查德·尼克松面对大约7000万电视观众(占当时全国成人人口的大约三分之二)进行了美国历史上第一次的总统候选人电视辩论。在电视辩论中，肯尼迪通过向美国民众直接宣讲自己的开场白获得了初期优势。尼克松则利用介绍和总结的机会突出自己和肯尼迪的不同之处。肯尼迪给人的印象是一个打算应对国家最大问题的领导人，尼克松给选民的印象则是试图在一个政敌面前占据上风的人物。尼克松的语言很有节制，但相比于肯尼迪却缺乏政治家应有的风度，进一步强化了许多人对他在过去竞选众议员、参议员和副总统时留下的负面印象。大多数通过收音机收听辩论的民众认为尼克松在辩论中占据了上风，但事实恰好相反，所有现场和电视机前的观众都看得出来，肯尼迪占据了上风，他看上去更加轻松，更有自制力。而镜头前的尼克松却显出害怕的样子，脸色阴沉憔悴，脸上的剃须粉被汗水冲出乐隐约的沟痕。在浅灰色的舞台背景灯光下，身穿浅灰色西服的尼克松淡化成了一个模糊的人影，而肯尼迪的深色西服却在光线反差中显得十分欢快。此后，肯尼迪和尼克松又进行了三次电视辩论。电视这种新的媒体在政治中首次成为了重要的宣传工具，成为了一座里程碑。

　　取得最后胜利

　　在1960年11月8日举行的大选中，肯尼迪以极其微弱的优势战胜了尼克松。当天夜里，虽然根据已经统计出的选票情况表明，肯尼迪可以充分肯定自己已经获得了胜利，但由于在宾夕法尼亚州、密苏里州、伊利诺伊州、明尼苏达州、密歇根州和加利福尼亚州的数字十分接近，无法做出决断，因此他拒绝宣布获胜。

　　第二天上午他起床后，他获知已经赢得了这六个州的胜利。事实上，加利福尼亚州还在混战之中。并且最终倒向了尼克松，但这已经无关大局。直到中午，最终结果传来之后，他才肯定取得了胜利。尼克松的新闻秘书发表了承认失败的声明后，肯尼迪才同意以当选总统的身份与媒体见面。

　　在总计6883.7万张选票中，肯尼迪的优势极其微弱，只有118 574票。尼克松的支持者几乎在选举结果揭晓的同时指责说，肯尼迪取胜的原因是伊利诺伊州和德克萨斯州的选票欺诈行为所致。但这种指责无法得到证实。而且尼克松公开采取高姿态，拒绝置疑选举结果。

　　肯尼迪之所以能够获胜，是有着诸多原因的，但主要的原因在于：

　　·大选年出现的经济萎缩。

　　·民众对美国失去应对苏联威胁的能力的担忧。

　　·肯尼迪的个人魅力和尼克松在电视辩论中的欠佳表现。

　　·林登·约翰逊在赢得南方七个州(亚拉巴马州、阿肯色州、佐治亚州、路易斯安那州、北卡罗莱纳州、南卡罗莱纳州、德克萨斯州)方面提供的帮助。

　　·民主党内部的团结一致和强有力的支持。

　　·黑人选民的大力支持。

　　·少数民族选民的大力支持，特别是天主教徒，但远非仅限天主教徒的支持(尤其体现在纽约、布法罗、芝加哥、纽瓦克、费城、匹兹堡等大城市)。

　　·尼克松在竞选过程中提出的不明智的允诺。