1925年11月，国民党广东省第一次代表大会在广州召开，正式成立了广东省党部。杨匏安当选为三个常委之一兼组织部长。接着革命政府两次东征和南征，统一了广东全省。在杨匏安的主持和建议下，国民党广东省党部委派东征军总政治部主任周恩来兼任东江各届(惠、潮、梅)党务组织主任，同时在省党部之下建立潮梅、南路、惠届、琼崖四个特别委员会，分别派彭湃、邓颖超、潘兆銮、萧鹏魂等为特别委员。由于杨匏安等人的积极工作，国民党广东党务获得迅速发展。至1926年1月，党员人数由1万余激增至4.8万多人。新党员绝大多数是工、农和学生，从而改变了国民党过去以海外华侨为支柱的社会基础。

　　1926年1月，国民党在广州召开第二次全国代表大会，杨匏安当选中央执行委员，并被选为九个中央常委之一。与常委谭平山、林伯渠共同组成秘书处，处理国民党中央的日常事务。这时杨匏安仍兼任国民党中央组织部秘书和广东省党部常委兼组织部长。

　　正当革命形势深入发展的时候，蒋介石于3月20日制造了“中山舰事件”，强迫共产党员退出第一军，接着又于5月15日提出所谓“整理党务案”，规定共产党人不得担任国民党中央部长。由于中共领导人陈独秀对蒋介石的妥协退让政策，谭平山、杨匏安被迫辞去国民党中央组织部长和秘书的职务。

　　1926年7月，北伐战争开始后，杨匏安留在广州主持国民党广东省党部的工作。

　　随着北伐的胜利进展，国民政府北迁武汉。广州的国民党当局于1927年初采用圈定办法，改组广东省党部，使新右派占压倒的优势。

　　1927年3月底，杨麴安与谭平山及共产国际代麦罗易一起离开广州，于4月初到达武汉。其时，武汉的共产党人和国民党左派，正在进行一场反对蒋介石妄图迁都南昌、控制国民党中央和国民政府的斗争。不久，蒋介石在上海制造“四一二”反革命政变，同日，杨匏安与武汉等地的国民党中央委员联名在汉口《民国日报》上发表讨蒋通电，指出蒋介石已公然背叛革命，号召全国人民“去此总理之叛徒，本党之败类，民众之蟊贼”。

　　同年4月，杨匏安出席了在汉口召开的中国共产党第五次全国代表大会，被选为中央监察委员(一作中央委员)。随后按国民党中央决议，与江董琴(武汉公安局长)成立国民党闽、粤、桂三省党部驻汉办事处，负责接待和联系福建、两广因遭反动派压迫而流亡至武汉的革命同志。在武汉期间，杨匏安还担任了国民党中央组织的“被难同志救恤会”常委兼任中国济难总会干事会委员，为济难救恤被迫害同志做了许多工作。