建安十三(公元208年)年七月，曹操起兵，攻打刘表。刘表死后，次子刘琮继位。章陵太守蒯越、荆州府东曹椽傅巽和王粲等人力劝刘琮投降曹操。刘琮听从了他们的劝告。九月，刘琮举州降曹，王粲也来到曹操幕府工作。从此后，王粲仕途得意，官运亨通，不断升迁，一直被曹操委以重任。王粲先是因劝刘琮归降有功，被授为丞相掾，赐爵关内侯，后又迁军谋祭酒。建安十八年(公元213年)，汉献帝封曹操为魏公，加九锡。魏国既建，王粲官拜侍中。

     如果说，此前的王粲一直是在失意中度日，那么，自从来到曹操幕府工作后，王粲却如拨乌云见青天，命运有了实质性改变。在短短的三五年时间里，他连升数级，最后成了“建安七子”中政治地位最高的人，是唯一的封侯者。这样的结局，恐怕是他在刘表手下工作时想都不敢想的。有为之士遇到有为之主，王粲的工作积极性于是得到空前激发和调动。《三国志·魏书·王粲传》说：王粲“博物多识，问无不对。时旧仪废驰，兴造制度，粲恒典之”。也就是说，此后的王粲除了发挥自己的特长，积极参与谋议作用外，还倾注全力为曹魏新兴政权建立了一整套管理制度，制订了各项法律和法规，这实际上是为魏国的建立规划蓝图，奠定基础。秦朝有李斯定制，汉朝有萧何制律，魏国则主要靠王粲“兴制度”，作礼乐。此时的王粲，真可以用意气风发、春风得意来形容，对此，他自己也是不隐瞒的，如在《仿连珠》一文中，他便隐然以管仲自比：“齐用管仲而霸功立，秦任孟明而晋耻雪”。并强调说：“帝王虽贤，非良臣无以济天下”。

     因王粲强记博闻，曹操每逢巡游外出或征伐，还总喜欢邀王粲同行。

     同他的仕途遭遇相一致，王粲的文学活动，大体上也可以划分为前后两个时期，划分的界线就是建安十三年的归附曹操。前期他主要在荆州过着流寓生活，亲历过战乱灾祸，又长期得不到施展抱负的机会，忧国忧民之情与怀才不遇之愤纠结在一道，使他的文学作品笼罩着一层悲凄愤悱的情调。后期他在曹操幕中，一方面受到北方广大地区已经实现统一的形势的鼓舞，一方面也因担任重要官职而激发起建功立业的信心，所以他的创作基调又转变为激奋昂扬。如分别写于曹操西征关右和东征孙权的《从军诗》五首，便对曹军的征伐作了热烈歌颂，同时也表达了作者从军征战、建功立业的激昂情绪。

     在曹操幕府，王粲不但受到赏识和重用，而且他同曹丕、曹植的关系也相当密切，建立了深厚的友谊。曹丕、曹植非常尊重王粲，他们之间经常有诗赋往还。

     建安二十一年(公元216年)冬，王粲随曹操征讨孙吴，次年春，在返回邺城途中病逝，时年四十一岁。曹丕亲率众文士为其送葬。为了寄托对王粲的眷恋之情，曹丕对王粲的生前好友们说：“仲宣平日最爱听驴叫，让我们学一次驴叫，为他送行吧!”顿时，王粲的墓地上响起了一片嘹亮的驴叫之声。这驴叫声响彻四野，并在文学史上留下了千古绝唱。葬礼之后，曹植又作《王仲宣诔》，其中说：“吾与夫子，义贯丹青。好和琴瑟，分过友生。庶几遐年，携手同征。如何奄忽，弃我夙零。”可见其交情确实非同寻常。

     王粲的作品，据《隋书·经籍四》记载，原有《王粲集》十一卷，但没有保存下来。明代张溥辑有《王侍中集》一卷，收入《汉魏六朝百三家集》。

     王粲死于壮年，其死因被记载在东汉名医张仲景的传记中。其中言道，张仲景凭自己多年的医疗经验，渐渐发现这位仅有二十几岁的作家王粲隐藏着可怕的“疠疾”的病源。有一天，他对王粲说：“你已经患病了，应该及早治疗。如若不然，到了四十岁，眉毛就会脱落。眉毛脱落后半年，就会死去。现在服五石汤，还可挽救。”可是王粲听了很不高兴，自认文雅、高贵，身体又没什么不舒服，便不听他的话，更不吃药。过了几天，张仲景又见到王粲，就问他：“吃药没有?”王粲骗他说：“已经吃了。”张仲景认真观察一下他的神色，摇摇头，严肃而又深情地对王粲说：“你并没有吃药，你的神色跟往时一般。你为什么讳疾忌医，把自己的生命看得这样轻呢?”王粲始终不信张仲景的话，二十年后眉毛果然慢慢地脱落，眉毛脱落后半年就死了。