1929年考入上海吴淞中国公学大学部预科。

　　1930年于燕京大学图书馆中日文编考部任职馆员。

　　1931年因写成《胡应麟年谱》，同年被荐至清华大学史学系当工读生，专治明史，颇受顾颉刚、胡适、傅斯年等提携。1934年毕业，并留校任校，专讲明史。

　　1937年起先后任教于云南大学、西南联合大学，后重回清华大学执教，曾任清大历史系主任、文学院院长、校务委员会副主任、中华全国青年联合会副主席、北京市副市长、中国科学院历史研究所学术委员，中国科学院哲学社会科学部学部委员，北京市政协副主席等职。

　　1954年起主持改绘杨守敬的《历代舆地图》，标点《资治通鉴》和《二十四史》，明十三陵中定陵的发掘等工作，后主编《中国历史小丛书》、《外国历史小丛书》等系列。

　　1959年4月，鉴于大跃进期间出现的各级官员虚报成绩的现象，毛泽东提出要学习明代着名清官海瑞“刚正不阿，直言敢谏”的精神。之后，作为明史专家的吴晗随即发表了《海瑞骂皇帝》、《论海瑞》、《海瑞罢官》等作品。当时毛泽东对于这些作品大加赞许，并赠送自己亲笔签名的《毛泽东选集》给吴晗。吴晗也因此成为当时中国最出名的知识分子之一。

　　1965年，毛泽东的妻子江青前往上海停留了几个月，上海市长柯庆施指派张春桥和姚文元协助其工作。同年11月10日，由姚文元执笔的《评新编历史剧〈海瑞罢官〉》在上海《文汇报》发表，突然对多年来受到肯定的《海瑞罢官》进行批判。文章认为《海瑞罢官》宣传了错误的阶级思想，“并不是芬芳的香花，而是一株毒草”。

　　1966年4月，《人民日报》、《红旗》杂志等报刊先后发表《〈海瑞骂皇帝〉和〈海瑞罢官〉的反动实质》、《〈海瑞骂皇帝〉和〈海瑞罢官〉是反党反社会主义的大毒草》等文章，进而把皇帝罢了海瑞的官，同庐山会议上撤消了彭德怀职务一事联系在一起，使对《海瑞罢官》的批判带上更为浓重的政治色彩。史学界、文艺界、哲学界等社会科学领域开始进行全面的“揭盖子”。由毛泽东指示、各方对《海瑞罢官》的批判，为中国的「文化大革命」掀开了序幕。吴晗在「文化大革命」被认为反毛泽东路线，遭到批斗。

　　1969年在狱中吐血自杀，爱人袁震被折磨至死，养女吴小彦神经错乱在精神病院自杀。

　　1979年7月，北京市委为“三家村反党集团”冤案平反，为吴晗恢复党籍，恢复名誉。