1933年蒋介石以将开始抗日为名，把东北军所有的旅，均改编为师。于学忠充当五十一军军长。该军辖一一三师、一一四师、一一八师三个师，驻扎天津、塘沽、大沽、马厂、杨柳青一带。在大沽构筑工事，防止日军在塘沽登陆。 
　　 日军侵占东北三省后，1933年1月侵占山海关，继而入侵热河及长城各口，虽遇我军抵抗，但热河终于沦于日军魔掌。而蒋介石仍继续执行其“攘外必先安内”政策，并说:“侈谈抗日者杀无赦。”同年5月国民党政府与日本签订《塘沽协定》，把绥东、察北、冀东划为日军可以自由出入的地区。 
　　 《塘沽协定》后，蒋介石派黄郛在北平组织行政院北平政务委员会，并任委员长。于学忠兼任委员，5月，又兼任天津市市长。黄郛听从日本的摆布，在“非战区”内划出冀东特别区，以汉奸殷汝耕为该区专员。黄郛令河北省主席于学忠组织两个警察纵队，驻扎“非战区”内。 
　　 于学忠在五十一军中抽调干部，购买枪械，委任张庆余为冀东特警第一纵队长、张砚田为特警第二纵队长(每纵队辖两个大队，每大队约等于一个团的兵力)，到“非战区”驻扎，归殷汝耕指挥。这两个纵队后又改编为冀东保安队，1937年7月28日保安队在通县杀死日军甚多，并抓获殷汝耕，拟汇合第二十九军进行抗日，这时第二十九军已撤出北平，保安队在西撤途中被日军冲散，大部分官兵回到五十一军加入抗日行列。 
　　 1934年，日本帝国主义为了配合军事行动，在天津以日租界为根据地用各种手段扰乱我军后方。利用失意政客如白坚武、郝鹏等收买汉奸、流氓，组织“便衣队”.经常由日租界出动，扰乱津市治安，当被我保安队击溃后，日特务机关长土肥原和日本驻屯军武官柴山亲自出面会见河北省主席于学忠，妄想游说使于学忠与汉奸齐燮元等搞所谓“华北独立”，均被于学忠严词拒绝。 
　　 日本特务机关又唆使日军士兵骑着马在中国界内横冲直闯，肆意侮辱行人，在河北省政府(现金钢桥花园)大门口小便，甚至抢夺岗哨的枪，进行挑衅，制造事端。于学忠再三向日租界驻军提出抗议，日军不但毫无收敛，反而更加猖狂。日特利用日租界的汉奸收买五十一军被撤职的团长曲子才及其同伙，窥视于学忠活动时间，几次阴谋刺杀于学忠。如买通于的厨师在饭菜里下毒药；买通于的副官欲在卧室内枪杀于学忠；派刺客在于外出途中行刺等等。这些阴谋活动，均被于学忠预加侦知和防范。未能得逞。 
　　 1935年春季于学忠忍无可忍，他警告天津日本驻屯军:“如果日军不停止挑衅及阴谋刺杀等一切险恶行动，即向日租界开炮！”此后，日军在天津挑衅行为虽有所收敛，但日本向北平军分会及蒋介石要求撤换于学忠的军政职务。当时何应钦即在北平，向于学忠通电话，请于自请长假。于学忠回电话说:“我叫外国人逼迫自请长假，我感觉太丢人，你撤我的职吧！”不久，何应钦与天津日本驻屯军司令梅津美治郎签订了《何梅协定》。《协定》达成后，蒋介石任命商震为河北省政府主席，于学忠调任甘肃省主席，并令于学忠所属的一一一师、一一三师、一一四师、一一八师向西安开拔，进驻陕、甘一带“剿共”。 
　　 在于学忠任河北省主席时，有一次在省府与我闲谈说:“都说共产党不孝顺父母，你看人家周恩来对父亲不是挺孝顺吗?”于学忠率五十一军到陕、甘后，1936年春在西安于对我说:“你看蒋介石左右这一些人，没有一个好人，庸碌无能，光会贪污，营私舞弊，吃喝嫖赌，把中国搞得这么糟糕，现在我看好人还在共产党方面。” 

       1936年“西安事变”前夕，于学忠由兰州抵西安参加张学良主持的高级将领会议，在会上表示支持“兵谏”，并在“八项抗日主张”上签名，积极配合张学良的行动。“西安事变”后，奉张学良手谕，全权负责东北军。1937年1月，与杨虎城联合通电质问南京政府:“调兵西进是何居心?”并先后到杭州、奉化、南京、上海等地积极活动，要求释放张学良，因此获罪，被撤职留任；4月，五十一军调往蚌埠、淮阴、宿县，于学忠任江苏省绥靖公署主任；8月，五十一军调往山东，负责海防守备，于学忠任第三集团军副司令。1938年1月任总司令；3月率部参加淮河战役、台儿庄战役及武汉保卫战，屡立战功，给日军以沉重打击；同年改任第五集团军总司令。1939年1月任苏鲁战区总司令，指挥五十一、五十七军从大别山鄂豫皖地区越陇海、津浦路向敌后鲁南进发，于山东、江苏两省交界处与八路军并肩抗日。1941年底任山东省主席。1942年5月兼任鲁南游击总指挥。1944年3月卸苏鲁战区总司令等职，任国民政府军事参议院副院长。1945年5月当选为中国国民党第六届中央执行委员。1947年5月任国民政府军事战略顾问委员会委员。1948年4月，选为国民大会主席团成员。1949年初，蒋介石曾胁迫其去台湾，他隐居四川乡间未去。 

       中华人民共和国成立后，于学忠以桑榆之年励精竭诚，积极参加新中国的建设事业。1952年12月，任河北省人民政府委员。1954年8月，当选为第一届全国人民代表大会代表；9月任国防委员会委员。1955年2月任河北省人民委员会委员兼河北省体育运动委员会主任。1956年被选为中国国民党革命委员会第三届中央委员。1964年9月22日病逝于北京，终年74岁。